Diabetes：郭非凡等揭示下丘脑ATF4抑制肝脏胰岛感性的新功能

已对，全球开放性JournalDiabetes应用软件发表了中的科院上海生科院食物生物学生物学研究所郭非凡三组的生物学研究论文“Central activating transcription factor (ATF4) regulates hepatic insulin resistance in mice via S6K1 signaling and the vagus nerve”。该生物学研究阐明了中的枢神经系统酪氨酸激活因子4 (ATF4) 通过激活核糖体S6K蛋白激酶(p70 S6K1)，进而抑止锥体肝细胞的胰脏坦率的分子的系统，阐明了中的枢神经系统ATF4闭环锥体人体内稳态的新功用。

2型号乳癌是一种慢开放性人体内开放性疟疾，随着生活习惯高水平的日益进一步提高，我国2型号乳癌的发病率急速上升。迄今关于2型号乳癌的生物学研究主要集中的在肝细胞等单个人体器官，而各个人体器官的交互作用对2型号乳癌影响的生物学研究很少。中的枢神经系统，更是是中的枢神经系统，在机体锥体三的组织的胰脏坦率闭环中的起非常举足轻重的作用，近些年来已逐渐成为一个生物学研究区域开放性。ATF4是CREB表亲中的的一个举足轻重核心人物，之前关于ATF4依赖开放性人体内的功用生物学研究主要集中的在锥体三的组织，例如ATF4 全身敲除小鼠会贫血，油脂减少，能量消耗上升，胰脏坦率升高；成骨细胞中的特异开放性敲除ATF4也会进一步提高胰脏坦率等。但是中的枢神经系统中的ATF4是否参与锥体胰脏坦率的闭环已为报道。

郭非凡生物学研究三组的博士生张倩等人发现，通过第三血管壁切除腺病毒介导的ATF4过表达能够引起肝细胞的抗生素抵抗，而显开放性基因突变ATF4（dominant negative-ATF4）能够进一步提高肝细胞胰脏坦率；进一步生物学研究得出结论ATF4对锥体糖人体内的闭环是通过中的枢神经系统S6K1以及肝细胞脑干信号传递的；另外，本生物学研究还得出结论了ATF4是中的枢线粒体焦虑引起锥体抗生素抵抗过程中的的关键依赖开放性因子。

本生物学研究阐明了中的枢中的枢神经系统ATF4在糖人体内方面的新功用，为生物学研究中的枢闭环锥体胰脏坦率包括了一个新的发展前景，并拓宽了中的枢线粒体焦虑对肝细胞抗生素抵抗的生物学研究，丰富了人们对各个人体器官的交互作用依赖开放性糖人体内的认识，有助于凸显人们对乳癌及涉及的人体内开放性疟疾时有发生的系统的理解。

该项工作得到国家自然生物学全额、国科会以及中的科院等科研全额的全力支持。

与中的枢神经系统涉及的拓展写作：

doi:10.2337/db12-1050PMC:PMID:

Central activating transcription factor (ATF4) regulates hepatic insulin resistance in mice via S6K1 signaling and the vagus nerve

Qian Zhang, Junjie Yu, Bin Liu, Ziquan Lv, Tingting Xia, Fei Xiao, Shanghai Chen and Feifan Guo*

Recent studies he revealed that the central nervous system (CNS), particularly the hypothalamus, is critical for regulating insulin sensitivity in peripheral tissues. The aim of our current study is to investigate the possible involvement of hypothalamic Activating Transcription Factor (ATF) 4 in the regulation of insulin sensitivity in the liver. Here, we show that overexpression of ATF4 in the hypothalamus resulting from intrentricular (icv) injection of adenovirus expressing ATF4 induces hepatic insulin resistance in mice and that inhibition of hypothalamic ATF4 by icv adenovirus expressing a dominant-negative ATF4 variant has the opposite effect. We also show that hypothalamic ATF4-induced insulin resistance is significantly blocked by selective hepatic vagotomy or by inhibiting activity of the mammalian target of rapamycin (mTOR) downstream target S6K1. Finally, we show that inhibition of hypothalamic ATF4 reverses hepatic insulin resistance induced by acute brain endoplasmic reticulum (ER) stress. Taken together, our study describes a novel central pathway regulating hepatic insulin sensitivity that is mediated by hypothalamic ATF4/mTOR/S6K1 signaling and the vagus nerve, and demonstrate an important role for hypothalamic ATF4 in brain ER stress-induced hepatic insulin resistance. These results may lead to the identification of novel therapeutic targets for treating insulin resistance and associated metabolic diseases.